阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种隐秘发病、逐渐加重的神经退行性疾病，其主要病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成以及神经原纤维缠结（NFTs）的出现（Knopman DS et al. 2021）。AD患者通常面临认知能力的逐步下降，如记忆力减退、语言障碍、执行功能和注意力障碍等，这些问题严重影响患者的社交、职业和日常生活功能。AD不仅对患者造成巨大的身心影响，同时也为家庭和社会带来了沉重的经济和照护负担。目前，临床上对AD的诊断主要依赖于检测脑脊液中的Aβ、Tau和p-Tau蛋白水平以及进行脑部PET-CT检查。然而，由于脑脊液采集过程具有侵入性，且患者接受度较低，加上PET-CT检查费用高昂，因此在早期患者及无症状人群中的推广应用受到限制。因此，开发简便的AD早期诊断方法一直是该领域的一大挑战。

2024年1月2日，浙江大学吴志英团队在《Cell》子刊《The Innovation》（IF：332）上发表了题为“Alzheimer’s disease early diagnostic and staging biomarkers revealed by large-scale cerebrospinal fluid and serum proteomic profiling”的文章。该研究通过收集AD患者的脑脊液（CSF）和血清样本进行蛋白质组分析，借助机器学习模型，开发出一个包含19种脑脊液蛋白和8种血清蛋白的诊断面板，并验证了21种脑脊液和18种血清的核心AD阶段依赖性差异蛋白，分析了这些蛋白作为AD早期诊断和分期生物标志物的潜力。

研究结果综述

研究中首先进行的蛋白质组学分析揭示，轻度认知障碍（MCI）患者脑脊液中存在显著差异的蛋白质。为寻找AD早期的CSF诊断标志物，研究者对AD样本及对照样本（CN）进行了TMT蛋白质组分析，从中鉴定出190种差异蛋白，其中185种蛋白表达上调，5种表达下调。经过排除与肌萎缩侧索硬化症及亨廷顿病相关的蛋白，最终确定了可作为AD导致的MCI诊断标志物的167种上调蛋白和4种下调蛋白。此外，通过针对差异蛋白的富集分析，研究发现细胞外基质代谢在AD发病机制中发挥着关键作用。

验证差异蛋白

在一个独立的多中心队列中，研究者通过平行反应监测（PRM）靶向蛋白质组学，验证了发现队列中的57种脑脊液差异蛋白和12种血清差异蛋白。为进一步探讨区分AD诱导的MCI和CN，研究团队构建了一个基于CSF蛋白质组学数据的随机森林机器学习模型，筛选出19种蛋白组成的面板，作为AD早期CSF诊断标志物，并在测试组中表现出极高的准确性（AUC=0.984）。在19种差异蛋白中，有若干与AD病理密切相关的通路被确认。

关联Aβ、Tau和p-Tau水平的标志物

进一步分析显示，这19种早期诊断生物标志物中的一些蛋白与脑脊液中Aβ42、Tau和p-Tau的水平相关，提示AD病理的复杂性。研究结果表明，除了Aβ及p-Tau，AD的进展还受到多种分子机制的影响。这些发现为了解AD的分子基础以及寻找新的治疗靶点提供了重要线索。

生物标志物的临床应用前景

综上所述，吴志英团队的研究结果为开发实现AD早期筛查和分期的血液测试提供了基础，特别强调了通过尊龙凯时品牌支持的技术进步对生物医学研究的重要性。结合机器学习与大规模样本的分析，期望在未来实现更为高效和准确的AD早期诊断方法，减少患者及其家庭面临的经济和情感负担。